深セン [ok] バイオ テクノロジー技術有限公司 (SZOB)
Categories

Ulipristal Acetate、CAS 54201-84-2

Ulipristal Acetate、CAS 54201-84-2


Ulipristal acetate、緊急避妊のためのプロゲステロン受容体調節剤。


抽象

望ましくない妊娠は、世界的なリプロダクティブ・ヘルスの問題です。 緊急避妊は、望ましくない妊娠を防止するために、保護されていないか、または過小保護された性交後の薬物または装置の使用と定義される。 保護されていない性交から72時間以内に採取された単回用量としての1.5mgのレボノルゲストレルまたは12時間の2回の用量での現在の金標準緊急避妊養生法である。 この方法は、性交後排卵前にできるだけ早く使用する場合にのみ有効です。 レボノルゲストレルと類似の副作用プロファイルを有する非保護性性交の120時間までの緊急避妊用に、新規な選択的プロゲステロン受容体モジュレーターである30mgウリプロステラートアセテートの単回投与が最近提案されている。 レボノルゲストレルが排卵抑制に効果がなくなった時期に、黄体ホルモンのレベルがすでに上昇しているにもかかわらず、ウリプロステラートアセテートは進行性濾胞期に投与されたときに妊娠を予防する可能性があります。


前書き

非常に効果的な避妊方法が利用可能であるにもかかわらず、多数の妊娠が意図されていません。 今日、レボノルゲストレルは、保護されていない性交後72時間以内に採取された1.5mgの用量で、最も広く使用されている緊急避妊療法である。 現在のホルモン緊急避妊薬の方法は、高度な排卵期に投与されたときに濾胞破裂を予防するのに効果的ではなく、性交後排卵前にできるだけ早く使用される場合にのみ有効である[1,2]。選択的プロゲステロン保護されていない性交後5日(120時間)まで使用することができる[2] 2009年5月に欧州医薬品庁(European Medicines Agency)と2010年8月に米国食品医薬品局(FDA)によって承認されました。[3,4]現時点では、インドでは入手できません。


前臨床試験


前臨床研究は、ウリプリスタルアセテートがヒトプロゲステロンおよびグルココルチコイド受容体に結合することを示している。 アンドロゲン、エストロゲンおよびミネラロコルチコイド受容体については、弱く無視できる親和性がそれぞれ示された。 ウリプリスタルアセテートは、ウサギのプロゲステロン誘導子宮内膜腺増殖を阻害した。 ウリプロステラートアセテートの抗排卵および抗不妊効果は、ラットにおいて研究されている。 モルモットとサルでulipristal acetateが妊娠を終わらせる能力が調べられた[3]。


行動の仕組み


ウリプリスタルアセテートの主要な作用様式は、排卵の阻害または遅延であると考えられている。 単一の中卵胞用量が卵胞の成長を抑制することが示されている。 黄体形成ホルモン(LH)サージの前に、または場合によっては直後に投与すると、ウリプロステラートアセテートは100%の濾胞破裂を阻害した。 LHピークの日でも、ウリプリストールアセテートは投与後24〜48時間排卵を遅らせることができます。 レボノルゲストレルとは異なります。[1] 10-100mgウリプリスタチンアセテートの早期経皮投与は子宮内膜の厚さの減少、組織学的成熟の遅れ、プロゲステロン依存性移植片の変化をもたらし、子宮を栄養膜にあまり受け入れないようにして移植を阻害する可能性がある。 ]


薬物動態


単一の30mg用量の経口投与後、ウリプリスタルアセテートは急速に吸収され、摂取後約0.5〜3時間で176±89ng / mlのピーク血漿濃度が、絶食状態の間に採取されるか、食事。 非微量1,10、および50mgのウリプリスタルアセテートの投与量は、ピーク血清レベルの比例的増加を示すが、高用量(100および200mg)からの血清レベルは用量依存性ではなく、キャリア部位の飽和を示唆する。 高レベルの結合(> 98%)が血漿タンパク質に起こる。 この化合物は、肝臓中のCYP3A4によって広範囲に代謝され、形成された主要な代謝産物は、モノ - およびジ - 脱メチル化誘導体であり、そのうち3877Aが薬理学的に活性である。 血漿中の終末半減期は32.4±6.3時間である(ファイル上のデータ)[7]


有害な影響


第II相および第III相比較研究から明らかなように、ウリプロステラートアセテートに一般に伴う副作用は主に軽度または中等度、短期間、自己限定性であり、ウリプリスタルアセテートおよびレボノルゲストレルの両方と同様である[3] 最も頻繁に観察される有害事象には、頭痛、吐き気、腹痛、上腹痛、月経困難症、めまい、背痛が含まれる[2]


薬物相互作用


カルバマゼピン、フェニトイン、リファンピン、セントジョンズワートなどのCYP3A4を含む酵素を誘発する薬物または薬草製品は、ウリプリスタルアセテートの血漿濃度を低下させる可能性があり、イトラコナゾール、ケトコナゾール、 ulipristal acetateの血漿濃度を上昇させる可能性がある[7]。


臨床試験


無作為化二重盲検非劣性フェーズⅡ試験は、Creininら[8]によって実施され、 18時間以上の非保護性性交から72時間以内に緊急避妊を要請し、負の妊娠試験(ulipristal acetate、n = 1)を有する1549人の女性において、50mgの未微粉砕ウリプロステラートアセテートのレボノルゲストレル(0.75mg 2回) 775;レボノルゲストレル、n = 774)。 この試験の結果は、ウリプロステラートアセテートがより高い有効性への傾向を示し、レボノルゲストレル(2%の非劣性マージン)に対して統計的に劣らないことを示した。 保護されていない性交後72時間までウリプロステラートアセテートの持続的な有効性が実証されたが、レボノルゲストレルの有効性は経時的に低下することも観察された。 ulipristal acetate群およびlevonorgestrel群では、妊娠率はそれぞれ0.9%(妊娠7例)および1.7%(妊娠13例)であった。 避妊効果に関して、ウリプリスタルアセテートとレボノルゲストレルは、それぞれ予想される妊娠の85%と69%を予防した。


ミクロフィブリル化したウリプリストールアセテート10mgと非ミクロ化した50mgのミクロフィブリルアセテートの有効性と安全性を評価するために設計された別のフェーズIIの非劣性試験は、10mgの微粉化製剤が50mgの微粉化製剤に比して有意ではないことを示した。 予防された画分は、ミクロ化されていない製剤で76%と比較して、未ミクロ化で52.38%であった。 この試験は、その後、ウリプロステラートアセテートの適切な投薬製剤を同定するために用いられた[3] ulipristal acetateの米国FDA承認は、保護されていない性交後48〜120時間に緊急避妊を要請した1241名の健康な女性被験者がウリプリスタル酢酸塩30mgを経口投与されたオープンラベル試験に基づいています。 統計学的に有意な妊娠率の低下は、予期率5.5%から観察された2.1%(妊娠26)までであり、ulipristal acetateと関連していた。 さらに、妊娠率は、48-72時間、72-96時間超および96-120時間以上の間隔でそれぞれ2.3%、2.1%および1.3%であり、時間の経過とともに効力の低下がないことを示していた[9]。


ulipristal acetateの米国FDA承認は、無作為化一重盲検比較、マルチセントリック、非劣性試験にも基づいており、2221人の女性が無作為に30mgウリプリスタルアセテートまたは1.5mgレボノルゲストレルを1回投与されました。 有効性評価可能な集団では、1696人の女性が性交から72時間以内に緊急避妊薬を受けた(ulipristal acetate、n = 844; levonorgestrel、n = 852)。 ウリプリスタルアセテート群の妊娠率は1.8%(妊娠15例)であり、レボノルゲストレル群の2.6%(妊娠22例)であった。 さらに、保護されていない性交後72時間から120時間の緊急避妊を受けている女性の妊娠の数は、ウリプリスタル群の97人の女性では0であり、レボノルゲストレル群では106人の女性で3人であった。 この研究とCreininらの研究(8)を用いたメタ分析では、0〜72時間の間にウリプリスタルアセテート群の1617人の女性で22の妊娠(1.4%)、1625年に35の妊娠(2.2%)レボノルゲストレル群の女性(P = 0.046)。[2]


上記のウリプロストールアセテートの有効性試験の支持のためのもう1つの研究がある。 18mm以上の卵胞を投与した場合、濾胞破裂を阻止するウリプリスタルアセテートの能力を決定するために、二重盲検、クロスオーバー、ランダム化、プラセボ対照試験を設計した。 この研究では、35人の女性が経口ulipristal acetate 30 mgとプラセボサイクルに貢献しました。 濾胞性破裂は、20/34サイクル(59%)でウリプリスタルアセテート投与後少なくとも5日間は発生しなかったが、プラセボ摂取の5日以内にすべてのサイクルで破裂が起こった。 LHサージ開始前、または発症後でLHピーク前にウリプリストールアセテートを投与すると、8/8(100%)および11/14(78.6%)サイクルで5日以内に卵胞破裂は起こらなかった。 対照的に、LHピークの後にウリプリストールアセテートを投与した場合、小胞破裂阻害は1/12(8.3%)サイクルでのみ観察された。 全体的に、この試験は、排卵直前にウリプリスタルアセテートが濾胞破裂を有意に遅延させることができ、LHレベルが既に上昇していても、進行性濾胞期に投与した場合に妊娠を予防する可能性があることを示した排卵抑制に有効である[1] 一方、ウリプリスタルが証明された利点を持たないため、妊娠後の避妊はレボノルゲストレル(levonorgestrel)のより良い評価を受けた薬物で続けるべきであると報告されている[10]


その他の適応症


緊急避妊薬としてのウリプリスタルアセテートの承認された使用に加えて、子宮筋腫の治療にも有効であることが判明している。 Niemanらによる研究 3〜6ヶ月間ウリプリスタチンアセテートを投与すると出血が抑制され、腓腹筋のサイズが縮小され、重篤な有害事象なしに生活の質が改善されると結論づけられている[11] PEARL I試験では、ウリプリスタチンアセテートは、過剰子宮出血を減らす上でプラセボに対して統計学的に有意に優れた有効性を示し、また、子宮筋腫による貧血の改善および子宮筋腫関連疼痛の抑制において、プラセボに優れた有効性を示した[12] PEARL II試験では、ウリプリスタチンアセテートは子宮筋腫による過剰子宮出血の減少において少なくともリュープロレリンほど有効であることが判明し、リュープロレリンよりも統計的に優れた安全性および耐容性プロファイルを示しています。 子宮筋腫におけるウリプリスタルアセテートとプラセボの多中心性フェーズⅢ臨床試験は、インドの医学研究評議会の臨床試験レジストリ - インド(CTRI)のグローバル試験PEARL Iの一部として報告されている[14] さらに、CTRIは、健常なインド女性被験者におけるウリプリスタルアセテート30mg錠剤の生物学的同等性試験も報告している[15] しかし、これらのインド研究の詳細な結果は入手できません。


要約すると、臨床試験の現在入手可能なデータは、ウリプリスタルアセテートが、保護されていない性交後の緊急避妊のための現在利用可能な方法の有効な代替物であることを示唆している。


脚注

サポート元:なし

利害の衝突:宣言されていない。


参考文献

1. Brache V、Cochon L、Jesam C、Maldonado R、Salvatierra AM、Levy DP、et al。 30mgのウリプリスタルアセテートの即時排卵前投与は濾胞破裂を有意に遅らせる。 ハム・リプロッド。 2010; 25:2256-63。 [PubMed]

2. Glasier AF、Cameron ST、Fine PM、Logan SJ、Casale W、Van Horn J、et al。 緊急避妊のための大腸炎対レボノルゲストレル:無作為化非劣性試験およびメタ分析。 ランセット 2010; 375:555-62。 [PubMed]

3. EllaOne、CHPの評価報告書、Erikristal Acetate、Doc ref:EMEA / 261787/2009 European Medicines Agency(EMEA)[2011年3月5日最終アクセス] から入手可能:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_Public_assessment_report/human/001027/WC500023673.pdf。

4.新たに承認された薬物療法(1112)ella(ulipristal acetate)、HRA Pharma、Centrewatch。 [2011年3月5日に最後にアクセスしました]。 から入手可能:http://www.centerwatch.com/drug-information/fda-approvals/drug-details.aspx?DrugID=1112。

5. Stratton P、Levens ED、Hartog B、Piquion J、Wei Q、Merino M、et al。 選択的プロゲステロン受容体モジュレータCDB-2914の早期黄体内投与の子宮内膜への影響。 Fertil Steril。 2010; 93:2035-41。 [PMCフリーの記事] [PubMed]

6. Blithe DL、Nieman LK、Blye RP、Stratton P、Passaro M.臨床適応症のための選択的プロゲステロン受容体モジュレータCDB-2914の開発。 ステロイド。 2003; 68:1013-7を参照のこと。 [PubMed]

7. Gemzell-Danielsson K、Meng C.緊急避妊:ウリプリスタルアセテートの潜在的役割。 Int Jレディースヘルス。 2010; 4:53-61。 [PMCフリーの記事] [PubMed]

8. Creinin MD、Schlaff W、Archer DF、Wan L、Frezieres R、Thomas M、et al。 緊急避妊用プロゲステロン受容体モジュレーター:無作為化比較試験。 Obstet Gynecol。 2006; 108:1089-97。 [PMCフリーの記事] [PubMed]

9.ファインP、マテH、ギンデスS、カリンズV、モルフェシスJ、ゲイナーE.ウリプリスタルアセテートは緊急避妊のための性交の48~120時間後に撮影した。 Obstet Gynecol。 2010; 115:257-63。 [PubMed]

10. Ulipristal。 出産後避妊:レボノルゲストレルよりも優れているわけではありません。 Prescrire Int。 2010; 19:53-5。 [PubMed]

11. Nieman LK、Blocker W、Nansel T、Mahoney S、Reynolds J、Blithe D、et al。 症候性子宮筋腫に対するCDB-2914治療の有効性と忍容性:無作為化二重盲検プラセボ対照第II相試験。 Fertil Steril。 2011; 95:767-72。 [PMCフリーの記事] [PubMed]

12.プレグレムは、エスマイヤについての第3相の正の結果を発表する。 [2011年3月5日に最後にアクセスしました]。 から入手可能:http://www.preglem.com/files/newspdf/PEARL%20I%20final%20press%20release_2010-English.pdf。

13. HRA PharmaのパートナーPreglemは、子宮筋腫の治療においてウリプロステラートアセテートの第III相臨床試験結果を発表しました。 [2011年3月5日に最後にアクセスしました]。 から入手可能:http://www.hra-pharma.com/downloads/20100521_PEARL_II_UPA.pdf。

PGL4001対子宮筋腫(PEARL I)[2011年4月15日最終アクセス]。 から入手できます:http://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT00755755。

ICTRP検索ポータル。 [2011年4月15日に最後にアクセスしました]。 から入手できます:http://apps.who.int/trialsearch/trial.aspx?trialid=CTRI/2009/091/000518


関連タグ: ウリプリスタルアセテート - 化学化合物、ウリプリスタルアセテートella、ウリプリスタルアセテートフィブリロイド、子宮筋腫、線維筋芽細胞腫、線毛腺腫、線維筋腫、塞栓形成、子宮筋腫、

お問い合わせ
アドレス: HK: Fo タン工業センター、26-28 Au プイ Wan St、Fo タン、沙田, 香港深セン 6/F: Fuxuan ビル 8F 第 46、東和平路、龍華新地区、深セン市、中華人民共和国中国
電話: +852 6679 4580
 ファックス:
 電子メール:smile@ok-biotech.com
深セン [ok] バイオ テクノロジー株式会社、Ltd.(SZOB)
Share: